CMV 是宫内感染最常见的原因,在活产儿中发病率为 0.2%-2.2%。感染是感音神经性听觉丧失和精神发育迟滞的常见原因之一。
TORCH筛查主要是检查准备怀孕的女性母体是否有弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他病原体感染。
不能。TORCH 筛查是对孕妇感染的诊断,由此对胎儿有否感染及发育缺陷提供关注。筛查是在人群(孕妇)中筛选出某种疾病(病毒)的高危个体(感染者),对后者进行诊断(胎儿感染的诊断),对患者(胎儿)或疾病(病毒)携带者(孕妇)进行干预,达到预防和治疗目的。
机体感染后,弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒血清学变化各有不同(图 2),抗体变化也不同,需要定量检测抗体的变化程度才能做出正确的判断。
1、直接指标(病毒抗原、病毒 DNA、病毒 RNA 病毒培养)检测的是病毒本身,与病毒的复制规律和潜伏位置等特性有关,适合于诊断。
2、间接指标(IgG、IgM)检测的是病毒刺激机体后机体产生的免疫反应,与个体的免疫功能有关,适合于筛查和免疫状态评估。
妊娠期感染分为初次(原发)感染、既往感染、复发感染、再感染,其概念不能混淆。
初次感染(primaryinfection)又称原发感染:妊娠妇女血清第 1 次出现病毒特异性抗体 IgG 阳性,而先前血清学试验是阴性称为初次感染。只有先前做过筛查,结果是阴性并存档(或保存孕妇血清标本),这样做才能判定初次感染。
IgG 抗体亲和力测定在 IgG 阳性情况下,有助于区分出是急性初次感染,还是既往感染或复发感染,并对初次感染的时间做出估计,即若检测结果为高亲和力情况下,可以断定初次感染时间是在 3 个月前。
既往感染(past infection):曾经感染过该病毒,机体产生了抗体或病毒休眠以潜伏状态存在。
再感染(reinfections):已经被免疫的个体接触到一个外源性新病毒,发生再感染。目前不能通过血清学方法区分复发感染和再感染,只可以通过病毒分离和分子生物学方法。
先天性感染(congenital infections):病毒经胎盘传播的结果。母亲的初次或复发感染都可将病毒传播给胎儿,造成胎儿先天性感染。
筛查实验 IgG、IgM 应同时做,单做 IgM 往往给出错误的结果。IgM 阳性不能充分证明近期感染,部分人群感染后 IgM 可连续存在数年,单纯 IgM 阳性不能诊断。如以风疹非急性感染的 IgM 为例,究其原因可分为以下两种情况:
这是由于有部分人发生感染后体内持续多年 IgM 表达,往往 IgM 水平保持较低的稳定水平,常伴有 IgG 阳性且亦保持稳定水平。此时试剂盒检测得到的 IgM 结果是正确的,但并不表示个体正发生急性感染,此时若单独只检测 IgM 则会造成误判。
这主要是由于类风湿因子(RF)、交叉反应或者多克隆刺激等因素的影响导致试剂盒检测结果的错误,这是由于免疫学检验测试手段本身固有的限制所导致的,无法完全避免。
以上两种情况导致的非急性感染 IgM 阳性结果,则会给临床诊断带来困惑,因为这些个体并未正发生急性感染。但这一问题却可通过同时检测 IgG 且采用定量检测试剂而得到满意的纠正。
在「2」的情况下,若初次检测结果为 IgM 阳性 /IgG 阴性,15 天 -1 个月后的第 2 次检测,则个体会依然保持此种情况或 IgM 转阴,即 IgG 不可能会发生血清学转换; 若初次检测结果为 IgM 阳性或 /IgG 阳性,则 15 天 -1 个月后的第 2 次检测此两项指标数值方面往往不可能会发生较大变化,尤其是 IgG 会保持稳定,因为个体并未发生线、为什么妊娠期 TORCH 筛查具有时效性?
不同的病毒筛查目标不同,对筛查孕周的要求也不同,没有孕周,筛查结果往往毫无意义。有些病毒在孕早期筛查有意义,有些在孕晚期筛查有意义。
人体对病毒感染免疫反应不同,抗体水平存在很大个体差异。TORCH 病毒感染是一个母-胎动态过程,每个时间段没有截然标准, IgG/IgM 浓度切割值是感染指标,但具有局限性,个体浓度梯度变化才更有临床意义,例如当 IgG 上升 4 倍时常作为病毒复发或再感染的指标。
1、妊娠期发生初次感染或复发感染,体内产生 IgG 或 IgM 是一个急剧变化的过程,只有通过定量分析浓度变化才能检测到。
3、对那些孕前未做过基础免疫状况评估的孕妇,选择两个时间点(T1,T2)检测 IgG 或 IgM 浓度(C1,C2),计算单位时间内浓度变化梯度,能有效地发现机体受到病毒攻击而发生的特异性免疫反应,但目前还没有参考值,较常用的是 C2 /C1 > 4 倍。所有这些必须以定量检测为前提。
CMV 是宫内感染最常见的原因,在活产儿中发病率为 0.2%-2.2%。感染是感音神经性听觉丧失和精神发育迟滞的常见原因之一。
人体初次感染 CMV 后,病毒进入休眠期并潜伏在人体内。这种病毒可以在人体内被重新激活,称为复发(继发)感染。此外,具有免疫力的个体暴露于外源性新的病毒株可出现再感染。因此,复发或再感染被定义为宿主免疫状态下病毒的间歇性分泌。这可能是由于内源性病毒的重新活化或宿主暴露于外源性新病毒株。
因此,IgM 抗体阳性的人群可能包括孕前初次感染和复发感染两种情况,还有 IgM 抗体阳性长期持有造成的假阳性。IgG 抗体亲和力分析可帮助了解是不是在 3 个月内发生 CMV 感染,即若检测结果为高亲和力,可断定初次感染是在 3 个月前发生,往往提示为既往感染; 若检测结果为低亲和力,则 CMV 初次感染在 3 个月内的可能性很大,往往提示为急性初次感染。
通常亲和力指数<30%,则高度提示近期的初次感染(3 个月内)。因此,妊娠期初次感染的血清学诊断主要是根据血清转化现象(之前血清反应阴性的孕妇出现特异性 IgG 抗体),或检出病毒特异性 IgM 抗体并伴随低亲和力 IgG 抗体。孕妇如在孕前血清中检出 IgG 抗体而没有 IgM 抗体,而妊娠期出现 IgG 抗体滴度的显著升高及高 IgG 亲和力(伴有或不伴有特异性 IgM 抗体的出现)可被认为是出现复发感染。
先天性感染是由于 CMV 经胎盘垂直传播。孕妇初次或者继发感染都可能垂直传播给胎儿。初次感染后,妊娠期宫内垂直传播的概率为 30%-40%,而复发感染后这种概率仅为 1%。
胎儿 CMV 感染的诊断应该基于羊水样本的培养和 PCR 检测。当孕妇被诊断为初次 CMV 感染时,应该在母体感染 7 周后并且在妊娠 20-21 周后进行羊膜腔穿刺术采集羊水进行实时定量 PCR 检测病毒 DNA 载量,因为只有胎儿感染 5-7 周后,经过肾脏病毒复制,分泌到羊水中的病毒量才能够达到检测限。根据以往很多文献报道,进行产前诊断操作的时间如果距离母体感染时间过近,其出现假阴性结果的风险不容忽视。
14、为啥不推荐通过检验测试胎儿血 IgM 抗体或 DNA 对于胎儿感染进行诊断?
不仅是由于脐带穿刺风险较高,还由于许多 CMV 感染的胎儿只有在妊娠晚期才会出现特异性 IgM 抗体,这使得脐带穿刺检测的敏感性很低。
因为检测初次感染孕妇血液中的 CMV-DNA 的阳性率为 33.3%,而 IgG 阳性健康妇女的血液中的 CMV-DNA 的阳性率也为 33.3%。所以用孕妇血液中 CMV-DNA 进行感染的诊断是不可靠的。
由于 CMV 感染产前诊断局限于羊水检测(如病毒分离和 PCR),不能预测胎儿出生时是否会出现症状。所以一旦胎儿感染得到诊断,孕妇应每隔 2-4 周进行系列超声检查,以便发现 CMV 感染的征象,如宫内生长迟缓、脑室扩张、小头畸形、颅内钙化灶、腹水或胸腔积液、胎儿水肿、羊水过少或过多、肠管回声增强,这些发现可能有助于预测胎儿的预后。
风疹,也称德国麻疹,属儿童期疾病。未妊娠时通常表现为轻微自限性疾病。然而怀孕时病毒对发育胎儿可能有破坏性影响,与不可预知的流产和严重先天畸形有直接关系。
18、什么是先天性风疹综合征(CRS)? 最常见的先天性缺陷和迟发的症状?
CRS 代表出生前感染 RV 的新生儿症状,胎儿为多器官系统受累。RV 通过胎盘垂直感染对发育胎儿有很大危害,导致自然流产、胎儿感染、死产、胎儿发育迟缓。多数 CRS 患儿表现为持续性的神经运动缺陷,以后还可出现肺炎、糖尿病、甲状腺功能障碍、进行性全脑炎。最常见的先天性缺陷和后来出现的症状见表 3。
RV 感染胎盘后,通过正在发育胎儿的血管系统扩散,引起血管细胞病变和发育器官局部缺血。胎儿感染率和出生缺陷率与母体感染时孕周有关,见表 4。
准确诊断妊娠期原发性 RV 是必须的,需要血清学试验,因为很多病例是亚临床表现。通过血清学方法测定 RV 特异性 IgG、IgM 是一种简便、敏感、准确的方法,诊断如下:
目前还没有成熟稳定的诊断方法。有少量报道 RV 特异性 PCR 检测 CVS 样本用于宫内 RV 的产前诊断。该报道证实绒毛样本优于羊水样本,因为绒毛可在孕早期 10-12 周取材,而羊水需要在孕 18-20 周取材,脐血需要在孕 28 周取材,此时检测胎儿感染已没有太大意义了。
孕妇 RV 暴露时必须依据暴露时孕周、免疫状态进行个体化处理。确诊孕妇急性 RV 感染经常是很难的,临床诊断不可靠,大量病例是亚临床表现,并且临床特征与其他疾病非常相似。图 3 显示对暴露孕妇或与风疹相似症状的孕妇的处理指南。如果孕妇有与风疹类似症状或近期暴露于 RV,应该确定孕周和免疫状态。
对暴露于 RV 5 周后或出现皮疹 4 周后就诊的孕妇,诊断很困难。如 IgG 抗体阴性,那么患者对 RV 敏感。因此,没有近期感染的证据。如果 IgG 抗体阳性,说明以前有感染,这时抗体水平低,提示是远期感染,但确定感染时间和胎儿感染风险很难,建议测定 IgM 或重复测定 IgG 抗体,了解是不是有显著的升高或下降。
22、怀孕时能否接种疫苗?孕早期不小心接种疫苗或接种后怀孕了需要终止妊娠吗?
风疹疫苗接种禁忌证有发热、免疫缺陷、新霉素过敏和怀孕。风疹疫苗病毒可能通过胎盘感染胎儿。但是,对孕早期不小心接种风疹疫苗的孕妇其子代患有 CRS 的病例还未见报道。
患者持续多年 IgM 表达,往往 IgM 水平保持较低的稳定水平,常伴有 IgG 阳性。
检测方法的特异性受限。RV IgM 抗体参考值范围的确定由已知阴、阳性标本确定的。如图 4 所示,红线下方区域是交叉重叠区,是不能用参考方法解释的区域,大约有 3%-5% 的会出现 IgM 假阳性问题,如果不用定量的方法咱们不可以区分真假阳性。造成这样的一种情况的问题大多是 RF 干扰、交叉反应、多克隆刺激等。
孕妇 RV 感染对发育胎儿有破坏性影响,预防的关键是所有婴儿普遍接种疫苗,并对孕前筛查妇女中高危人群给予免疫接种。尽可能诊断出感染病例。妊娠早、中期,包括 IgG 阳性孕妇尽可能避免接触 RV。
1、在妊娠期间弓形体的急性感染可严重影响胎儿和新生儿健康。如果摄取了污染的没有煮熟的肉类或食用了污染的食物和水,可导致弓形体急性感染的发生。
发生胎儿感染还在于孕妇在怀妊娠期间初次感染了弓形体。少数情况下是因为孕妇有慢性感染,由于自身免疫缺陷(如艾滋病患者或应用皮质激素治疗的患者)的原因,出现弓形体激活,造成先天性感染。
随着孕周的增加,垂直传播的可能性也增加,见表 5. 孕早期感染的孕妇,其感染的新生儿的临床症状更严重,见表 5.
孕前和妊娠期检测弓形体 IgG 阴性或 IgM 阴性,显示该妇女还没有被弓形体感染为发生妊娠期初次感染的高风险群体,在怀妊娠期间有获得初次感染和传染给胎儿的危险。因此,支持对高风险妇女在怀妊娠期间进行 IgG 和 IgM 抗体血清学检查。
31、不论是在妊娠前还是在妊娠中期IgM 抗体阳性都不能认为就是近期感染?
IgM 抗体结果阳性不能认为就是近期感染。急性期感染的 IgM 抗体可存在 1 年以上,多数查出 IgM 抗体阳性的孕妇其感染发生于很久之前,已经超出了对胎儿有影响的时期。
弓形体 IgG 亲和力实验一般在参比实验室应用。感染后高亲和力的 IgG 抗体至少在孕 12-16 周才出现(具体时间依赖应用的实验方法)。出现高亲和力抗体提示感染至少出现在 16 周以前。因此,妊娠第 1 个月的孕妇,不管 IgM 抗体试验的结果,高亲和力的 IgG 试验结果提示胎儿基本上不会感染先天性弓形体。
需特别注意的是初次感染之后,低亲和力或不确定的试验结果有几率存在几个月或者 1 年多,由于这个原因,不能单独使用弓形体 IgG 亲和力实验来确定是不是是近期感染。实际上,如果血清样品中,具有低亲和力或者临界值亲和力抗体,IgM 抗体试验结果阴性,提示远期感染。如果单独使用,IgG 亲和力试验是没有用的,甚至有可能造成误导。
孕 18 周(最适时间)或稍晚阶段的羊水弓形体 DNA 的 PCR 扩增已被成功应用于先天性弓形体病的产前诊断。在妊娠早期进行羊水检查对胎儿有较高风险,而且也无必要。多个方面数据显示,在孕 17-21 周检测具有最高的灵敏度和最好的阴性预测值(不管怀孕几周,阳性预测值都为 100%)。
如果羊水 PCR 的阳性结果证实胎儿感染,在孕 18 周或在此之后,推荐使用乙胺嘧啶,磺胺嘧啶,甲酰四氢叶酸等(如果患者已经应用了乙酰螺旋霉素,则推荐改为联合用药)。乙胺嘧啶有致畸作用,因此不能在孕 18 周之前联合用药(在欧洲的一些中心,联合用药可以早到孕 14-16 周)。
因为在理论上,孕妇孕早期的感染可以在孕晚期传染给胎儿,因此,即使羊水 PCR 结果为阴性,乙酰螺旋霉素也应该一直用到分娩。对胎儿有很高感染风险的孕妇,或者胎儿的感染已得到证实,孕 18 周以后单纯应用乙酰螺旋霉素治疗的方案应转变为乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氢叶酸联合用药。用药必须在医学专家指导下应用。
36、孕前感染过弓形体(IgG 抗体阳性)还需做产前诊断和抗弓形体治疗吗?
孕前明确感染弓形体或血清学检测显示很久之前(孕前)感染过弓形体,孩子患先天性弓形体病的概率很小(接近于 0),因此应用乙酰螺旋霉素或乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗,以及进行胎儿是否感染的产前诊断都是没有必要的,除非母亲免疫功能有缺陷。
合并感染 HIV 和弓形体的孕妇有弓形体再激活和发展为弓形体病,如弓形体脑炎、肺炎等和(或)将寄生虫传递给后代的风险。
育龄妇女明确感染弓形体之后,考虑到有传递给后代的风险,经常会问她们什么时间怀孕安全。关于这一个问题目前还没有确切的资料。保守的建议是这样的妇女等 6 个月(从急性感染被确诊或记录开始算起)以后再怀孕。每个患者最好都要进行专家咨询。
妊娠期 HSV 血清学筛查能明确孕妇是否感染病毒。而妊娠前和妊娠期 HSV 对比筛查是为了确定初次感染还是复发感染,以便提供治疗和干预的依据,目的是预防新生儿感染。妊娠期实验室检查后的处理流程,见图 7.
新生儿 HSV 感染是指在临近分娩或分娩时,新生儿通过接触产妇生殖道病毒获得感染。在极少数情况下,也有几率发生医源性感染或者产后经过婴儿口腔或破损的皮肤感染病毒,HSV 感染明确诊断需要在分娩结束 48 小时以后,这对于鉴别新生儿与先天性 HSV 感染十分重要。先天性 HSV 感染罕见,在宫内 HSV 通过胎盘感染胎儿。
初次感染,患者首次暴露于 HSV-1 型或者 HSV-2 型病毒,之前未接触过任意一种或两种病毒,没有免疫性(无 HSV-1 或 HSV-2 抗体)。
在妊娠晚期,孕妇原发感染 HSV,对新生儿的影响最为严重。在这种情况下,由于产妇不能在分娩前产生足够的 IgG 抗体,婴儿缺乏来自母体 IgG 的被动免疫保护。此时,有 30%~50% 的新生儿会感染 HSV。
当分娩期间发现 HSV 复发感染,有前驱症状或病变,医师应推荐产妇选择剖宫产,即使病变的位置远离外阴(比如臀部或大腿),因为宫颈和均可能排泌病毒。理想的状态下,为了预防感染,剖宫产应在破膜 4 小时内进行。
无论 HSV-1 还是 HSV-2 型都可产生生殖器部位的疱疹,都可造成新生儿感染。目前临床治疗策略上不会因为分型而不一样,也不会因 HSV 感染的部位不同或根据组织器官不同而做相应的治疗改变,而且就生殖器部位的疱疹,HSV-1 型所占比例也很高,可达 1/3。
当妊娠时间<36 周孕妇发生 HSV 复发感染,即使临床症状严重也不应使用抗病毒治疗。而临床症状十分严重,抗病毒治疗没办法避免时,治疗也应考虑个体化方案。当妊娠时间>36 周后使用抗病毒治疗能够更好的降低其传染性,缓解临床症状,降低剖宫产率。
婴儿在娩出过程中感染 HSV,其中 60%-80% 之前并无 HSV 感染史或无生殖器疱疹史。70% 的母亲直到发现新生儿被感染后才知道被感染了。
虽然有些医师认为,妊娠期复发生殖器疱疹的孕妇产后应该取一组标本进行病毒培养,有助于早期发现新生儿感染,但没有一点证据支持这一做法。然而,应建议医生和家长如果婴儿有皮肤、眼睛或黏膜的任何病变,特别是在出生 2 周内,应考虑 HSV 感染的鉴别诊断。